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(una selezione)
L’interruttore per il medulloblastoma
Frutto della collaborazione dei ricercatori di Sapienza, Istituto Pasteur Italia e Istituto Italiano di Tecnologia, la scoperta apre la via a nuove sperimentazioni contro questa grave forma di tumore al cervello.
Il medulloblastoma è il più diffuso tumore al cervello che colpisce nell’infanzia. I trattamenti attuali associano la chirurgia alla radio e alla chemioterapia e consentono buone probabilità di guarigione; purtroppo, però, non sono privi di effetti collaterali gravi come disturbi cognitivi permanenti nonché poco efficaci rispetto alla presenza di recidive. È per questo motivo che la ricerca di cure alternative innovative non si arresta.
Oggi uno studio condotto da Gianluca Canettieri (Dip. di Medicina Molecolare, Sapienza – laboratorio associato all’ Istituto Pasteur Italia) e Sonia Coni (giovane borsista dell’Istituto Pasteur Italia), in collaborazione con Laura Di Magno e altri ricercatori dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), ha permesso di individuare una molecola capace di frenare la crescita del medulloblastoma. La ricerca è stata pubblicata su Scientific Reports* .

I risultati di oggi sono frutto di anni di lavoro. In passato – dice Gianluca Canettieri – con uno studio pubblicato su Nature Cell Biology abbiamo identificato l’”interruttore” del medulloblastoma: una proteina chiave chiamata “Gli” e coinvolta direttamente nella formazione del tumore. Abbiamo dimostrato che delle modifiche di Gli, caratterizzate dalla rimozione o aggiunta di molecole di acido acetico, determinano rispettivamente l’accensione o lo spegnimento del dispositivo molecolare che induce la crescita tumore.

Gli studiosi hanno perciò visto la possibilità di frenare lo sviluppo del medulloblastoma impedendo che le molecole di acido acetico siano rimosse da Gli e spostando così l’interruttore del tumore da ON verso OFF.
E oggi, con lo studio pubblicato su Scientifc Reports*, è stata individuata una possibile strategia vincente. Abbiamo osservato che nel medulloblastoma – continua il ricercatore – sono presenti in maniera abbondante due proteine, le deacetilasi HDAC1 e HDAC2, che rimuovono l’acido acetico da Gli e quindi promuovono la crescita del tumore. Abbiamo allora deciso di utilizzare una sostanza (inibitore delle deacetilasi) in grado di inibire selettivamente queste proteine “accelera-tumore”, studiandone le proprietà su topi con medulloblastoma. I risultati sono stati molto incoraggianti: negli animali, la somministrazione rallenta la crescita del tumore e aumenta notevolmente la sopravvivenza.
A queste osservazioni si aggiunge il fatto che questa sostanza, già in fase di sperimentazione nell’uomo per alcuni tipi di linfomi e di leucemie, sembra avere effetti collaterali relativamente modesti. Ciò fa sperare – conclude Canettieri – che gli oncologi possano prendere in considerazione la possibilità di fare approdare l’inibitore delle deacetilasi alla sperimentazione clinica anche per il medulloblastoma, per valutare la possibilità di somministrarlo ai pazienti dopo la chirurgia e al posto degli approcci attuali più aggressivi , o per allungare la sopravvivenza in caso di tumori recidivanti.

*Coni S, Mancuso AB, Di Magno L, Sdruscia G, Manni S, Serrao S, Rotili D, Spiombi , E, Bufalieri F, Petroni ML, Kusio- Kobialka M, De Smaele E, Ferretti E, Capalbo C, Mai A, Niewiadomski P, Screpanti I, Di Marcotullio L and Canettieri G Selective targeting of HDAC1/2 elicits anticancer effects through Gli1 acetylation in preclinical models of SHH Medulloblastoma.
Scientific Reports, 7, 44079; doi: 10.1038/srep44079 (2017)

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Nuove prospettive terapeutiche per la dissenteria bacillare
Identificato un nuovo fattore chiave per il controllo della patogenicità di Shigella – ancora oggi una delle maggiori cause di dissenteria nell’uomo. Lo studio – condotto da Bianca Colonna ( Dip. di Biologia e Biotecnologie – Sapienza e Istituto Pasteur Italia) in collaborazione con i colleghi dell’Università di Uppsala (Svezia) – potrebbe fornire un prezioso aiuto nello sviluppo di nuove terapie contro questa malattia batterica che, sopratutto nei bambini dei paesi in via di sviluppo, ha un’elevata percentuale di mortalità. Alla ricerca – pubblicata su Mbio* – ha preso parte Maria Letizia Di Martino borsista dell’Istituto Pasteur Italia.

Trasmessi per via oro-fecale, i batteri del genere Shigella hanno in dotazione un proprio ”arsenale” che permette loro di aggirare le difese dell’uomo e invadere e colonizzare le cellule dell’intestino. Si tratta di un insieme di ”fattori di virulenza” che vengono prodotti in maniera coordinata nel passaggio dall’ambiente esterno all’uomo, determinando la patogenicità dei batteri e quindi la capacità di invadere l’ospite e provocare una serie di danni che culminano in una grave forma di dissenteria.
Il sistema di regolazione della patogenicità di Shigella è estremamente complesso e procede con un meccanismo a dòmino che attiva in modo sequenziale i fattori coinvolti prima nell’adesione e poi nella penetrazione e colonizzazione della mucosa intestinale. Uno dei fattori chiave di questo processo – spiega Bianca Colonna – è la proteina VirF, che è a capo della regolazione e produzione dei fattori virulenza in grado di controllare il passaggio da batteri non invasivi a batteri invasivi, e quindi potenzialmente patogeni.
I ricercatori di Sapienza e Istituto Pasteur Italia hanno dimostrato per la prima volta l’esistenza di una forma alternativa, più piccola, di VirF che inibisce anziché promuovere la patogenicità batterica. La proteina VirF – continua Colonna – esiste in due forme di grandezza diversa. La forma piu’ grande, VirF30, attiva i geni necessari per la patogenicità, mentre la forma piu’ piccola, VirF21, autoregola negativamente l’espressione del gene virF e quindi l’attivazione della cascata di eventi che culmina con l’ivasione delle cellule intestinali.
L’identificazione di un nuovo elemento nella regolazione della patogenicità di Shigella aggiunge ulteriore complessità alla regolazione del processo di invasione e apre possibilità fino ad ora inaspettate nello studio di questo genere di batteri e dei meccanismi che utilizzano per invadere le cellule intestinali. Potenzialmente questo studio potrebbe fornire un prezioso aiuto nello sviluppo di nuove terapie contro la dissenteria bacillare causata da Shigella.
*Di Martino ML, Romilly C, Wagner EG, Colonna B, Prosseda G One Gene and Two Proteins: a Leaderless mRNA Supports the Translation of a Shorter Form of the Shigella VirF Regulator MBio Nov 2016
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Ipertensione: nuove prospettive terapeutiche
Un intervento chirurgico contro uno dei principali killer della nostra era: l’ipertensione arteriosa. È questa la nuova prospettiva terapeutica suggerita da un gruppo di ricercatori guidati da Giuseppe Lembo (Sapienza Università e Neuromed di Pozzilli). Pubblicato su Nature Communications*, lo studio indica la possibilità di combattere l’ipertensione bloccando chirurgicamente nella milza la via di comunicazione tra il sistema nervoso e quello immunitario. Prima autrice dello studio è Daniela Carnevale, ricercatrice destinataria di un finanziamento triennale che l’Istituto Pasteur Italia dedica a giovani ricercatori Under 40.

È uno dei primi valori che il medico controlla nel corso del check up di routine: quelli della pressione arteriosa sono parametri che, se fuori dalla media, fanno scattare un campanello d’allarme perché sinonimo di rischio di ictus cerebrale, infarto, insufficienza cardiaca, malattie renali e altre gravi patologie. Con più di un miliardo di persone con ipertensione al mondo, la necessità di trovare nuovi approcci terapeutici è cruciale, soprattutto per quei casi in cui i metodi attuali risultano inefficaci.
La strada intrapresa dai ricercatori guidati da Giuseppe Lembo promette molto ed è basata sul ruolo centrale del sistema immunitario nell’ipertensione . Al centro c’è la milza: è qui che specifiche cellule immunitarie, i linfociti T, sono attivate per poi liberarsi nel sangue e migrare verso i compartimenti vascolari degli organi che tipicamente vengono colpiti dall’ipertensione, dove contribuiscono allo sviluppo della patologia e provocano i relativi danni. Lo studio pubblicato su Nature Communications* ora dimostra, su modelli animali, che l’attivazione dei linfociti T avviene sotto il controllo del sistema nervoso simpatico.
Daniela Carnevale ricercatrice della Sapienza presso IRCCS Neuromed e destinataria del finanziamento Under 40 dell’Istituto Pasteur Italia ci spiega che « da tempo si sa che l’iperattivazione del sistema nervoso simpatico è fortemente coinvolta nell’ipertensione, sia a livello dei compartimenti vascolari, sia dei reni. Con il nostro lavoro abbiamo ora esplorato una strada diversa, legata al sistema immunitario, che vede la milza come uno dei nodi chiave per la comunicazione tra il sistema immunitario e quello nervoso, contribuendo così in maniera determinante all’instaurarsi della patologia ipertensiva».
I ricercatori si sono allora chiesti: che cosa succede quando si interrompe la comunicazione tra il sistema nervoso simpatico e la milza? «Interrompendo in modo molto selettivo il nervo splenico con un intervento di termoablazione (ovvero l’uso di alte temperature per distruggere i tessuti) » continua Carnevale «abbiamo osservato che si blocca l’attivazione e la liberazione di linfociti T dalla milza e viene inibito così lo sviluppo dell’ipertensione».
La scoperta permette di vagliare nuovi approcci, come la chirurgia per termoablazione, per affrontare il problema dell’ipertensione arteriosa e delle complicanze ad essa associate da una prospettiva completamente nuova: si aprirebbe così la strada ad applicazioni cliniche per tutti quei pazienti per i quali le terapie attuali non sono efficaci.
*Daniela Carnevale, Marialuisa Perrotta, Fabio Pallante, Valentina Fardella, Roberta Iacobucci,Stefania Fardella, Lorenzo Carnevale, Raimondo Carnevale, Massimiliano De Lucia, Giuseppe Cifelli & Giuseppe Lembo A cholinergic-sympathetic pathway primes immunity in hypertension and mediates brain-to-spleen communication Nature Communications 27 Settembre 2016
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A lezione dagli anfibi per combattere i batteri

Li chiamano “super batteri” perché hanno acquisito il potere di resistere a terapie antibiotiche prima efficaci: il crescente numero di microrganismi patogeni resistenti ai farmaci interessa e preoccupa tutti. E così, la ricerca di terapie alternative diventa una priorità per la salute globale.
Una risposta a questa esigenza potrebbe arrivare dagli anfibi: lo dimostrano gli studi di Maria Luisa Mangoni, ricercatrice di Istituto Pasteur Italia e Sapienza a Roma. Abitando ambienti umidi, sede di batteri e altri microrganismi potenzialmente patogeni, gli anfibi si difendono secernendo sostanze antimicrobiche (si tratta di peptidi, ovvero piccole porzioni di proteine) attraverso la pelle.
È proprio da uno di questi peptidi che potrebbe arrivare la risposta contro Pseudomonas aeruginosa – uno dei patogeni più temuti. Sotto forma di biofilms (comunità microbiche che rivestono superfici organiche e inorganiche) Pseudomonas colonizza i polmoni di pazienti affetti da fibrosi cistica (o immunodepressi) e causa gravi infezioni respiratorie. Uniti a formare i biofilms, i batteri risultano più forti e anche per questo difficilmente suscettibili alle usuali terapie antibiotiche.
Qualche anno fa, nel laboratorio di Maria Luisa Mangoni, dalla pelle delle rane è stata isolata l’esculentin-1a: una sostanza di natura peptidica con una potente attività anti-Pseudomonas.
Successivamente, i ricercatori hanno ulteriormente chiarito le potenzialità di questo peptide. In particolare, spiega Mangoni «abbiamo inizialmente sintetizzato una variante più piccola dell’esculentin-1a, e poi abbiamo cambiato la configurazione di due ammino acidi. Così modificata, rispetto al peptide naturale la sostanza risulta meno tossica per le cellule dell’uomo. Inoltre, pur mantenendo la capacità di contrastare i batteri in forma isolata, è più efficace contro i biofilms».
Con uno studio finanziato dalla Fondazione Italiana per la Ricerca sulla Fibrosis Cistica e in parte dall’Istituto Pasteur Italia e pubblicato su Amino Acids* -i ricercatori hanno anche scoperto come questa nuova variante di esculentin avrebbe altre importanti proprietà, come quella di indurre la guarigione del tessuto danneggiato. «La sostituzione dei due ammino acidi» spiega Mangoni «è tale da stimolare maggiormente la migrazione delle cellule: un prerequisito alla rimarginazione delle lesioni formatesi nei polmoni dei malati». In conclusione, questo peptide “copiato” dalla natura si candida come un ottimo stampo per la sintesi di nuovi medicinali da somministrare, anche per via inalatoria, per il trattamento delle infezioni batteriche nei pazienti, per esempio quelli affetti da fibrosi cistica, che non rispondono più agli antibiotici.
* Antonio Di Grazia, Floriana Cappiello, Hadar Cohen, Bruno Casciaro, Vincenzo Luca, Alessandro Pini, Y. Peter Di, Yechiel Shai and Maria Luisa Mangoni d‑Amino acids incorporation in the frog skin‑derived peptide
esculentin‑1a(1‑21)NH2 is beneficial for its multiple functions Amino Acids (2015).
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Malattie mitocondriali. Progressi nella ricerca di agenti terapeutici

Piccole porzioni di una proteina come “grandi” mezzi per riparare i mitocondri – le “centrali energetiche” delle nostre cellule – le cui disfunzioni sono alla base di un gruppo di gravi malattie genetiche: uno studio condotto da Arianna Montanari e Giulia d’Amati (Istituto Pasteur Italia e Sapienza Università) promette importanti passi avanti nella ricerca di agenti terapeutici per queste malattie per cui, al momento, non esistono cure risolutive. Il lavoro è pubblicato su Human Molecular Genetics…
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Identificato un nuovo fattore a salvaguardia delle estremità dei cromosomi

È la Separasi e protegge le estremità cromosomiche impedendo “catastrofi molecolari” causa di malattie genetiche e tumori. Lo studio dei ricercatori di Istituto Pasteur Italia e Sapienza – Universtà di Roma è pubblicato su Nature Communications.
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INDIVIDUATA LA “VIA” MOLECOLARE ATTRAVERSO CUI

SI PROPAGA IL MEDULLOBLASTOMA
Così i ricercatori della Sapienza e dell’Istituto Pasteur di Roma hanno elaborato una nuova potenziale strategia per bloccare il più diffuso tumore al cervello che colpisce nell’infanzia.
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IL SISTEMA IMMUNITARIO: UN ALLEATO CONTRO IL CANCRO
Chiarito un meccanismo di attivazione delle cellule Natural Killers: “sicari” che eliminano selettivamente cellule infettate e tumorali. Pubblicato su Science Signaling, lo studio è dei ricercatori di Sapienza e Istituto Pasteur di Roma e contribuisce a far avanzare le nostre conoscenze nel campo dell’immunoterapia – la nuova frontiera della ricerca anti-cancro.
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Progressi per la ricerca sulla distrofia muscolare

Luce sui meccanismi patogenetici che conducono alla progressiva degenerazione muscolare e all’infiammazione cronica nei pazienti affetti da distrofia muscolare. Pubblicato su Human Molecular Genetics, lo studio fornisce le basi per un nuovo, potenziale trattamento terapeutico. La ricerca è stata condotta da Antonio Musarò (Istituto Pasteur e Unità di Istologia ed Embriologia medica di Sapienza – Università di Roma) in collaborazione con Fabrizio De Benedetti (Ospedale Pediatrico Bambino Gesù).
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Una terapia alternativa per la distrofia muscolare di Duchenne

Lo studio dei ricercatori di Sapienza, Istituto Pasteur di Roma e Ospedale Pediatrico Bambino Gesù indica la via da seguire per arrivare a un nuovo approccio terapeutico per i pazienti distrofici

 

La ricerca biomedica contro la distrofia muscolare di Duchenne avanza e si avvicina a un nuovo importante traguardo: una terapia più mirata, con ridotti effetti collaterali rispetto al trattamento attualmente in uso. A indicare la via è uno studio pubblicato su EBioMedicine*, finanziato da Telethon e condotto da Antonio Musarò (Istituto Pasteur – Fondazione Cenci Bolognetti e Sapienza Università di Roma) in collaborazione con Fabrizio De Benedetti dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù.

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Un cervello “allenato” è più forte contro i tumori

Mantenere il cervello “in forma” mediante uno stile di vita che espone a stimoli ambientali di diversa natura potrebbe essere un’arma in più contro i tumori del sistema nervoso. Uno studio dei ricercatori di Sapienza e Istituto Pasteur di Roma

 

Un cervello “allenato” perché esposto a vari e complessi stimoli ambientali sembrerebbe essere più forte contro i gliomi: tumori del sistema nervoso fra i più diffusi e aggressivi. A dimostrarlo è uno studio pubblicato su Nature Communications* e condotto da Cristina Limatola e Angela Santoni (Sapienza Università e Istituto Pasteur, Roma). Leggi la notizia

 

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I batteri usano proteine “multifunzione” per adattarsi meglio all’ambiente

 

La capacità di adattamento molto spesso rappresenta la chiave per il successo. Lo sanno bene i batteri che per riuscire a infettare l’organismo devono adeguarsi all’ambiente dell’ospite, eludendo le difese immunitarie e l’azione dei farmaci. Lo fanno, per esempio, radunandosi a formare i biofilms: comunità cellulari organizzate che rivestono superfici organiche e inorganiche.

 

Impedire ai batteri di formare i biofilms e “barricarsi” al loro interno rappresenta perciò un obiettivo cruciale per contrastare un problema sanitario a livello globale – quello della resistenza agli antibiotici. In questa direzione, un contributo importante arriva oggi da una ricerca coordinata da Francesca Cutruzzolà (Istituto Pasteur e Sapienza Università di Roma).

 

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Una nuova strada per capire le modifiche del DNA

 

Uno studio Sapienza e Istituto Pasteur rivaluta l’estensione e il ruolo della metilazione non-CpG nella lettura dei geni.

 

Uno studio dei ricercatori di Sapienza – Università e Istituto Pasteur di Roma accende un campanello d’allarme sull’importanza di riconsiderare i metodi di analisi della metilazione del DNA. Si tratta di un parametro fondamentale negli studi di epigenetica, la scienza che studia come l’ambiente può influenzare l’espressione dei nostri geni. Lo studio, pubblicato su PLOSOne*, è firmato da Andrea Fuso (Dipartimento di Psicologia e Fondazione Santa Lucia) e Marco Lucarelli (Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia e Istituto Pasteur – Fondazione Cenci Bolognetti).

 

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